新冠溯源信息汇总5——电子烟肺炎
自新冠疫情爆发以来，有关美国2019年电子烟肺炎（EVALI，全称为吸食电子烟或者其他电子雾化产品后出现的肺损伤）其实是新冠的说法喧嚣尘上，本文试图厘清这一问题。
与很多人的认知不同，因吸食电子烟导致的肺部损伤案例并不限于美国，也并不是2019年才开始出现（EVALI这个词是2019年美国电子烟肺炎大爆发后才起的名字，为统一定义，本文将所有的类似病例都称为EVALI）。不同于美国将大部分病因归结为维生素E乙酸酯（VEA），美国以外的病例虽然较少但病因更为复杂多样。下文分美国境外和美国境内分别加以讨论。
一、美国境外的EVALI
美国境外的病例或疑似病例在亚洲、欧洲、美洲均有分布，按病例出现时间和所在国家地区列出如下——
1、亚洲
（1）中国
2019年11月，广西南宁媒体披露了一例因吸食电子烟诱发的肺部疾病案例。患者在当年5月发病入院，医生怀疑其因电子烟诱发曲霉菌感染。
在2021年5月出刊的《中华结核和呼吸杂志》中[1]，有学者描述了中国首例确诊的EVALI病例，患者有两年电子烟龄，于2020年6月发病入院，其肺泡灌洗液检测显示维生素E乙酸酯（VEA）阳性，与美国病例特征一致。
（2）韩国
2019年10月，韩国通报了本国一例疑似病例，患者有半年的电子烟吸食史。
（3）菲律宾
2019年11月，菲律宾确认了本国首个病例，一名女孩于10月21日发病入院，此前有4个月的电子烟吸食史。
（4）马来西亚
2019年11月4日，马来西亚一青年疑似因吸食电子烟导致的肺部损伤而入院。
（5）泰国
2019年11月，泰国出现首例因吸食大麻电子烟而导致的EVALI病例，在患者肺部检出了与美国病例同样的致病物质维生素E乙酸酯（VEA）。
（6）台湾
2020年12月，台湾报道了一例电子烟肺炎病例，患者有4年电子烟龄，院方一度怀疑是新冠肺炎。
2021年2月，台湾再次报道了一例电子烟肺炎病例，患者最近1年改吸电子烟。
台灣通報第一例！台男電子煙吸1年 「肺炎住院4次」 | ETtoday生活新聞 | ETtoday新聞雲
2、欧洲
（1）英国
2019年10月，在美国EVALI病例居高不下的时候，英国媒体报道了一例本国病例，患者实际去世于2010年。
2019年11月，英国媒体再度披露了一则病例，一名16岁少年于2017年5月发病，在呼吸衰竭的情况下动用ECMO才保住性命，而患病原因则是电子烟中的化学物质诱发的过敏性肺炎，该病例发表于《儿童疾病档案》杂志[2]。
2020年7月，英国确诊了2019年以来的首例EVALI病例。
（2）西班牙
2014年3月，西班牙确诊了本国首例、全球第二例因吸食电子烟导致的肺炎病例（我没找到全球首例的相关资料），该例病因被认为是丙三醇。
（3）荷兰
只提到8人因吸食电子烟生病，其中1人重病。
（4）比利时
2019年11月，比利时卫生部长通报，一名男孩疑似因吸食电子烟导致严重肺炎，于本月初去世。
（5）俄罗斯
2021年6月，俄罗斯报告了该国首例电子烟肺炎病例，一位17岁少年在持续吸食1个半月电子烟后发病入住莫斯科当地医院。
3、美洲
（1）阿根廷
2019年10月，阿根廷报告了一例本土病例，患者已发病三个月，肺泡中有蛋白质和油脂沉淀。
（2）加拿大
2019年9月18日，加拿大报告了首例因吸食电子烟导致的严重呼吸道疾病案例。此后加拿大多地均报告了类似病例，使得其成为继美国后全球第二多病例的国家（至2020年8月共确诊20例）。
Vaping-associated lung illness
但不同于美国，加拿大相关病例的症状为爆米花肺。同年11月研究人员在《加拿大医学会杂志》发文[3]，确认了另一种致病物质——二乙酰，并以图表列出了2012年至2019年文章投稿时，曾见诸报道的电子烟肺部损伤病例数量（2019年前共30例，2019年21例）。
除以上所提，不排除还有其他国家和地区也存在电子烟肺炎病例（比如有说日本和关岛也有，但尚未找到来源）。
二、美国本土的EVALI
美国本土的电子烟肺炎病例其实早已有之，在期刊《CHEST》2015年发表的研究中就曾出现了两个病例，其中一位是31岁的西弗吉尼亚州女性，病因为脂性肺炎[4]；另一位是60岁的佛蒙特州男性，病因为二乙酰导致的爆米花肺[5]。
鉴于大家主要关心的是2019年的大规模爆发病例，下文只介绍这些病例情况及相关的研究。
1、概述
据美国疾控中心（CDC）官网统计[6]，美国自2019年3月31日出现首例EVALI，至2020年2月15日为止，共报告病例2807例，其中死亡68例，病例高峰期出现在2019年8月至10月。
美国似乎是在2019年6月才注意到因电子烟导致的肺部损伤病例。同年8月23日爆出了首个致死案例，相关报道开始大量出现。10月18日CDC将这种疾病正式取名为EVALI。
进入2020年后，随着病例数持续下降，CDC官网的数据最后更新时间停留在2月25日，3月24日专题页面被撤下（但不代表此后没有相关病例出现，如后文论述与新冠关系时提到的犹他州即存在病例反复）。
2、病因探究
与其他国家的零星散发病例相比，美国本土病例显得格外之多，在2019年8月相关病例激增之后，对病因的研究迅速展开。一开始CDC和行业协会将怀疑矛头指向一种大麻添加物——四氢大麻酚（THC），因为大部分患者吸食的电子烟里含有这种物质。
2019年9月6日，顶级期刊《新英格兰医学杂志》同时发表了三篇EVALI的研究和一篇点评。其中一篇[7]分析了两个州53名患者的病情特征，发现84%的患者使用了THC产品。
颠覆 | 4篇国际顶级医学期刊NEJM连发，指出吸食电子烟等产品会造成严重的肺损伤
同时CDC在当月也基本排除了传染性疾病的可能。
同样在9月份，纽约州卫生官员和NBC的调查都发现黑市中销售的大麻类烟油中广泛存在着一种叫维生素E乙酸酯（VEA）的物质，而在正规THC烟油或者尼古丁烟油中则没有这种物质，由此怀疑重点开始指向VEA。
2019年11月9日，CDC在公告中正式宣布将VEA定为潜在致病物质，因在所有选取的29名患者肺泡中都发现了这种物质。
2019年12月20日，《新英格兰医学杂志》上一篇研究再次明确VEA与EVALI具有关联性[8]，在16个州的51名患者肺泡中，有48例（94%）都检出了VEA成分，而未患病的对照组则均未检出。
顶级医学期刊NEJM | 重大进展，电子烟的致命杀手被发现-维生素E乙酸盐
至此VEA作为EVALI的致病原因之一成为共识。当然美国境内的EVALI病例也不全是由VEA导致，比如2019年12月就有研究人员报告了一起罕见的因电子烟导致的金属尘肺病例[9]。
抽电子烟患上重金属尘肺病！？专家：抛开剂量谈毒性都是耍流氓……
为了进一步明确VEA的致病性，研究人员也开展了相关的动物试验。在2020年3月发表于《新英格兰医学杂志》的一篇研究中[10]，吸入VEA的小鼠肺部出现了类似的病变反应。
https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMc2000231
顺便一提，在台湾专家解读新冠的节目中曾提到吸电子烟的老鼠不会生病，这成为部分人质疑电子烟致病的论据之一。其实这是对一篇研究的误读，这篇发表于2020年1月的文章[11]发现电子烟中的尼古丁不会增加老鼠感染肺炎链球菌的风险，与探究电子烟中的化学致病成分毫无关系。
3、美国EVALI爆发与消退的分析
美国EVALI病例在短短几个月中迅速爆发，之后又迅速消退，时间上的巧合成为部分人的怀疑原因，下面试着分析这个问题。
（1）爆发原因
美国EVALI的爆发一方面与电子烟产品在人群中逐年上升的使用率有关，但更大程度上与VEA在电子烟中的广泛添加脱不开关系。
据Leafly公司（一家大麻产业公司）2019年9月的一篇关于非法电子烟市场的长篇报道[12]，在洛杉矶地区VEA最早于2018年底出现在一款名为Honey Cut的产品中，随后众多品牌纷纷效仿，因为使用VEA代替真正的THC可以大幅降低电子烟油的成本。
https://zhuanlan.zhihu.com/p/85832388
明尼苏达州公共卫生部门在2019年11月发表的公告亦显示[13]，在对本州2018年和2019年收缴的电子烟产品进行分析后发现，前者都没有VEA成分，而后者全都有VEA成分。
https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/68/wr/mm6847e1.htm
如果VEA是2018年底、2019年初才开始大规模被商家使用，那EVALI半年后的大爆发就有了合理解释。
（2）消退原因
与爆发相似，EVALI的消退也得益于美国各州在病例爆发后对非烟草味电子烟（或称调味电子烟，因VEA主要添加在这种电子烟中）实施的管制禁令，以及对非法电子烟市场的打击和促使厂商停止添加VEA，同时大众也因宣传开始远离电子烟产品。
2019年9月4日，密歇根州成为美国首个禁售调味电子烟的州，此后纽约州、马萨诸塞州等也相继跟上。
另一方面，包括沃尔玛在内的部分超市和零售商也开始下架电子烟产品。10月7日，电子烟巨头Juul宣布停售大部分调味电子烟。
电子烟巨头断尾求生？ Juul 宣布：下架最热销薄荷口味烟弹！
联邦层面，美国总统特朗普于9月11日宣布将出台电子烟禁令，禁售调味电子烟。虽然禁令在11月被宣布暂缓，但还是在2020年1月3日正式推出。
（3）其他国家
与美国很多州不同，娱乐用大麻在世界上大部分国家尚未合法（完全合法仅加拿大、乌拉圭、南非和格鲁吉亚），对大麻类烟油的监管也远较美国严厉（如英国和欧盟国家的电子烟产品必须严格遵守TPD标准），这可能是其他国家的电子烟产品没有因广泛添加VEA而引发大规模病例的原因。
4、与新冠异同比较
美国EVALI因其症状与新冠相似，而被部分人认为其实是由新冠导致，持这种观点的人也将该病称为美国白肺病。事实上两者症状虽然相似，但也不是完全一样。
2020年4月23日，《新英格兰医学杂志》发表了迄今为止最为全面的美国EVALI病例总结[14]，在对总共2618例患者进行病例分析后，发现在影像学特征和实验室检查上均与新冠有一定区别。
另外，EVALI患者以年轻男性为主（66%为男性，且77%患者为35周岁以下），相比之下，感染新冠后，年龄越大出现症状概率也越高，且不存在性别差异。
NEJM丨隐匿在电子烟肺病中的新冠肺炎？首份大样本病例分析出炉了……
另一篇2020年6月发表于期刊《CHEST》的研究探讨了新冠疫情背景下诊断EVALI的困难性[15]。作者选取了犹他州当年3月至5月间的12名患者，在排除流感的可能性，同时多次新冠检测呈阴性后，这些人才最终被确诊为EVALI。
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0012369220318183
2020年10月加州大学戴维斯分校的一篇研究发表在期刊《SAGE open》[16]，该文介绍了当年2月下旬至4月底被作者所在医院收治的三名青少年EVALI病患，重点聚焦了青少年在隐瞒电子烟吸食史的情况下因症状相似而存在与新冠混淆的可能。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7607755/
2021年2月《科学美国人》杂志也报道了一例犹他州2020年10月病例[17]，患者三次新冠核酸检测均为阴性，最后被确诊EVALI。
有人曾举出2020年8月斯坦福大学的一篇研究[18]，提到吸食电子烟者感染新冠的概率是普通人的5倍，不过这种感染概率的增加并不能证明美国2019年EVALI是由新冠导致的。
此外《环球时报》于2021年7月31日发表文章，称根据国内新冠专家对部分电子烟肺炎病例文献的查阅，通过临床特征判断其中有16个病例疑似新冠。不过该报道未明确提供相关文献名称，因而无法对这些病例进行详细核实。
5、总结
综上所述，2019年美国本土的EVALI病例基本上可以说并非由新冠导致，这个结论可以由以下几个理由推出——
（1）美国CDC一开始就排除了传染性疾病的可能。
（2）美国EVALI的主要致病物质已经明确：大部分患者肺泡中可检出VEA，同时小鼠实验中存在类似病变。
（3）EVALI病例的爆发与消退均与电子烟市场形势相关联。
（4）EVALI与新冠症状存在一定差异，年龄和性别分布也不同，同时部分患者可明确排除新冠感染。
（5）EVALI在出现时间上不符合目前对新冠出现时间的推测：EVALI病例在2019年7月中旬即显著上升，9月中旬达到最高峰后开始下降，而目前大多数研究认为新冠最初感染人群的时间不会早于2019年9月下旬（参见新冠溯源信息汇总4——系统进化树）。（注：意大利2021年8月的研究认为病毒进入人群的时间较以往认知提前，但该文至今未通过同行评议，参见新冠溯源信息汇总1——流行病学调查）
当然本文无法排除EVALI病例中混杂有个别新冠病例的可能性，但一些人所谓大部分或全部EVALI病例都是新冠导致的可能性是不存在的。
最后文中部分观点和论据参考了这篇内容全面的电子烟肺炎综述。
参考
^电子烟相关肺损伤一例并文献复习^Life-threatening hypersensitivity pneumonitis secondary to e-cigarettes^Life-threatening bronchiolitis related to electronic cigarette use in a Canadian youth^Acute lipoid pneumonia secondary to e-cigarettes use: an unlikely replacement for cigarettes^Acute inhalational lung injury related to the use of electronic nicotine delivery system (ENDS)^Outbreak of lung injury associated with e-cigarette use, or vaping^Pulmonary illness related to e-cigarette use in Illinois and Wisconsin — final report^Vitamin E acetate in bronchoalveolar-lavage fluid associated with EVALI^Giant cell interstitial pneumonia secondary to cobalt exposure from e-cigarette use^An animal model of inhaled vitamin E acetate and EVALI-like lung injury^Electronic cigarette (e-cigarette) vapor exposure alters the streptococcus pneumoniae transcriptome in a nicotine-dependent manner without affecting pneumococcal virulence^Journey of a tainted vape cartridge: from Chinas labs to your lungs^Characteristics of E-cigarette, or vaping, products used by patients with associated lung injury and products seized by law enforcement — Minnesota, 2018 and 2019^Hospitalizations and deaths associated with EVALI^Diagnosing EVALI in the time of COVID-19^Vaping in todays pandemic: E-cigarette, or vaping, product use–associated lung injury mimicking COVID-19 in teenagers presenting with respiratory distress^A COVID look-alike that strikes young adults a dangerous lung illness stems from substandard vape liquids^Association between youth smoking, electronic cigarette use, and COVID-19
